南通表观遗传抑制剂发展现状

 DNA甲基转移酶抑制剂及其***潜力

   DNA甲基转移酶（DNMT）催化的胞嘧啶5位异常DNA甲基化不*通过*****基因的沉默与各种**有关，而且与其他疾病有关。DNMT，尤其是DNMT1，DNMT3A和DNMT3B，经常在各种**组织和细胞系中过表达。DNMT是药物开发的重要表观遗传学靶标，因为DNA甲基化是可逆的。这篇综述总结了一系列DNMT的核苷和非核苷抑制剂及其生物学活性。在这些抑制剂中，核苷类似物氮胞苷及其脱氧衍生物地西他滨都是不可逆的DNMT抑制剂，已被批准用于***骨髓增生异常综合症。 组蛋白甲基转移酶EZH2是表观领域备受关注的抗tumor靶点，已有多个抑制剂处于临床研究。南通表观遗传抑制剂发展现状

针对混合谱系白血病1（MLL1）-WD重复域5蛋白（WDR5）蛋白-蛋白质相互作用的抑制剂的开发。

   混合谱系白血病1（MLL1）是组蛋白甲基转移酶（HMT）家族的重要成员，能够催化组蛋白3赖氨酸4（H3K4）的单甲基，二甲基和三甲基化。MLL1的比较好催化活性需要形成由MLL1，WDR5，RbBP5和ASH2L组成的**配合物。WDR5和MLL1之间的蛋白质相互作用（PPI）在**发生过程中的异常基因表达中起重要作用，并且干扰这种相互作用可能对具有MLL1融合蛋白的白血病具有潜在的***作用。在这篇综述中，我们将总结靶向MLL1-WDR5相互作用的抑制剂的***进展。 有名的表观遗传抑制剂生物学评价研究表观遗传学治1疗能诱导活化的效应T细胞聚集，长期应用可诱导衰竭T细胞表型的改变形成高效效应T细胞。

 设计蛋白质赖氨酸甲基转移酶G9a抑制剂的见解

   基因表达的表观遗传控制可能受到翻译后修饰的添加和/或去除的影响，例如组蛋白的磷酸化，乙酰化和甲基化，以及DNA的甲基化（胞嘧啶的5-甲基化）。这些修饰的错误调节与基因表达的改变有关，从而导致各种疾病。G9a属于蛋白质赖氨酸甲基转移酶，可特异性甲基化组蛋白H3的K9残基，从而导致***多个*****基因。在这篇综述中，G9a的功能，在各种疾病中的作用，抑制剂设计的结构生物学方面，已报道的抑制剂之间的构效关系被讨论，这些可能有助于将来设计和开发用于*****的有效G9a抑制剂。

溴结构域抑制剂和*****：从结构到应用

   表观遗传学中的畸变是**的标志。作为组蛋白修饰标记的书写者，擦除者或阅读者的酶发生改变很常见。Bromodomains是结合组蛋白尾巴中乙酰化赖氨酸的阅读器。它们**重要的功能是通过募集不同的分子伴侣来调节基因转录。此外，尽管对这些结构域的特定功能知之甚少，但含有溴结构域的蛋白质也是表观遗传调控因子。近年来，人们越来越关注开发可以靶向特定溴结构域的小分子。首先，这有助于阐明含溴结构域蛋白的生物学功能。其次，它为抗击**开辟了新的领域。 随着系统生物学的发展，DNMTi与HDACi或免疫治1疗相结合可能成为表观遗传治1疗的一种有效途径。

共价KDM5抑制剂的设计，合成和表征

   组蛋白赖氨酸脱甲基酶（KDM）参与基因表达的动态调节，它们在几个生物学过程中起着关键作用。实现对不同KDM的选择性一直是KDM抑制剂开发的主要挑战。在这里，我们报告有效和选择性的KDM5共价抑制剂，这些抑制剂旨在*存在于KDM5亚家族的半胱氨酸残基。通过MS和时间依赖性***证实了与靶蛋白的共价结合。其他竞争性测定表明，化合物具有非2-OG竞争性。靶标结合和ChIP-seq分析表明，该化合物以纳摩尔至微摩尔水平***细胞中的KDM5成员，并在转录起始位点引起H3K4me3标记的整体增加。 目前表观遗传学的药物正逐步被开发并用于肿1瘤的治1疗:DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶抑1制剂联合用药。南通表观遗传抑制剂发展现状

与肿1瘤的遗传因素相比，可逆的表观遗传变异可以通过化学药物调节，在cancer治1疗中具有广1泛的前景。南通表观遗传抑制剂发展现状

 取代2-（2-氨基嘧啶-4-基）吡啶-4-羧酸盐作为JumonjiC域含组蛋白脱甲基酶的有效抑制剂

背景：铁（II）-和2-氧代戊二酸依赖性JumonjiC组蛋白脱甲基酶的异常表达与**有关。 有效的脱甲基酶抑制剂是候选药物和阐明脱甲基酶***功能影响的生化工具。 方法与结果：虚拟筛选鉴定了一种新型的抗JMJD2A的铅支架，该支架在体外具有低微摩尔效价。 从商业来源获得类似物，分别通过生物测试反馈合成。 优化的化合物被转化为可渗透细胞的前药。 共晶体X射线结构揭示了这些化合物与2-氧戊二酸竞争的结合方式，并证实了动力学实验。 选择性研究表明，与JMJD3相比，JMJD2A和JARID1A更受青睐。 结论：虚拟筛选和合理的结构优化导致了新型的高效，选择性JMJD2A抑制剂支架。

南通表观遗传抑制剂发展现状

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