手性氨基膦相关哌啶合成

哌啶是怎样生产的：保温搅拌1～2h,冷却降温至40～50℃,过滤。用热水洗涤滤饼,然后在120℃下烘干10～14h。粉碎后煅烧,然后在450℃下用氢气还原。使用前将催化剂吸附规定量的稳定剂,再在空气中于90℃左右下处理5～6h。 ②工艺过程 在一个带搅拌、温度计和通气管的不锈钢电加热高压反应釜中,将计算量的无水吡啶和甲醇(等质量比)、NHD-99催化剂(投料量的10%)置于反应釜中,密闭,氮气试漏,氢气置换完毕,加热升温至温度达170℃,通入氢气进行反应。反应压力6。5MPa,时间6h,反应完成后冷却降温,氮气置换后出料。滤出催化剂,装瓶供下次实验用。滤液送去精馏。在常压下回收溶剂和吡啶,然后截取102～108℃的馏分为产品。收率在96%以上。作为杂环合成中的一个砌块的5- aminouracil。手性氨基膦相关哌啶合成

哌啶环在药物结构优化中的应用：1. 哌啶环增加药物的水溶性：除了作为药物药效团的一部分，哌啶类药物还被用于提高药物的水溶性。由于哌啶本身的pKa为11.22,n -烷基化哌啶的pKa约为9.5。安装哌啶环已被常规用于提高药物的水溶性。例如，4-氨基喹唑啉46是一种有效的激酶插入域受体(KDR)克制剂，但溶解性(0.7μM)差。在侧链上安装了一个基本的哌啶环来取代三唑，这使得47在pH7.4(生理酸度)时的溶解度(330μM)提高了500倍。2.哌啶环解决耐药性问题：Pgp(通透性糖蛋白)是较常见的药物外排转运蛋白，常在瘤细胞中过度表达，是导致多药耐药的原因之一。半数已上市的药物是Pgp底物。解决Pgp问题的策略之一是改善药物的log P以减少渗透进脂质双分子层，而药物正是进入脂质双分子层才能与Pgp结合。四环化合物48是一种因作为Pgp底物而导致细胞毒性耐药性的化疗药物。48的曼尼希反应得到了改良的3-氨基甲基哌啶衍生物49。这一结构的变化使得该哌啶化合物具有了针对瘤细胞的活性。这很有可能是含有双环哌啶的49的空间位阻较小化了相邻苯酚的供氢键电位。QUINAP哌啶作用哌啶储存注意事项：采用防爆型照明、通风设施。

氟原子具有原子半径小、电负性高、与碳形成的化学键稳定等特点，在药物中引入氟原子或含氟基团后可增强其稳定性和亲脂性等，有助于降低药物毒性、提高药效和延长药效时间。饱和氮杂环结构在天然产物及药物分子中普遍存在，较近的一项对FDA批准药物的分析表明，59%的小分子药物含有至少一个含氮杂环，其中饱和的哌啶结构十分常见。考虑到以上因素，人们开始研究将氟原子或含氟基团引入含氮杂环中对相关结构带来的影响。含氟哌啶类衍生物在农业、医药和材料等行业具有重要的应用。目前研究者一般利用预先设计好的前体经亲电氟化反应合成单氟代哌啶类衍生物，含有取代基的单氟代哌啶的非对映选择性合成可以通过亲核取代反应来实现，然而，对底物的特殊修饰限制了其实际应用。除此之外，多氟代哌啶类化合物的合成更具挑战性，往往步骤繁琐，目前还没有直接选择性合成多氟代哌啶类化合物的方法。

哌啶是含氮杂环药物中的关键结构片段，并且已经开发了多种立体选择性构建或修饰哌啶环的方法。此外，哌啶的N-(杂)芳基化已成为制备各种候选药物的基本策略。传统上，构建C(sp2)-N键主要通过SNAr反应或过渡金属催化的交叉偶联反应（Scheme 1a），但其适用范围均有诸多限制。因此，开发合成N-(杂)芳基哌啶的替代方法具有重要意义。目前，已经报道了多种用于构建哌啶的环化策略，但其通用性较差、区域或立体化学控制较难、需要保护基操作或多步底物合成。LiAlh4诱导的选择性环吡啶朝向2-（氨基甲基）吡咯烷和3-氨基哌啶作为符合条件的杂环砌块。

取代的哌啶的制作方法：1.下式化合物2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于R1是三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲氧基或者乙基， R2是2-甲氧基乙-1-基，环丙基或者1-甲氧基环丙-1-基， R3是下式的基团3.根据权利要求1或者2的化合物，特征在于R1是三氟甲氧基，R2是2-甲氧基乙-1-基或者环丙基， R3是下式的基团4.根据权利要求书1-3之任何一项的化合物，其中苯基取代基和1，2，4-_二唑-5-基取代基，其连接到哌啶环，在彼此的顺位。5.制备根据权利要求1的式(I)化合物或者一种它的盐，它的溶剂化物或者它的盐的溶剂化物的方法，特征在于[A]下式化合物。开发高极性杂环氨基环丙基构件的可扩展路线。手性膦相关哌啶

哌啶基哌啶泄露应急处理：用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所。手性氨基膦相关哌啶合成

非对映选择性C-H官能团化合成结构及立体化学多样的2,6-取代哌啶：条件筛选：首先以四氢吡啶1a与三氟硼酸钾2a为底物进行模板反应(Table1)。加入一些常见的氧化剂，如DDQ、TBHP、Ph3CBF4和PhI(OAc)2(entry1, Table 1)，没有观察到预期的产物3a。当以TEMPO+OTf-(TEMPO三氟甲磺酸氧铵)为氧化剂，可以得到2,6-取代的3a，收率50％, 顺式/反式比7：1，同时得到双官能化副产物3'a，收率25％(entry 2)。以3a为底物，在同样的条件下，没有得到3'a，表明3'a不是来源于3a的过氧化。另外，在反应体系中也没有检测到推测的1,4-加成副产物3''a，作者设想3a'可能来自3''a的过氧化，因为烯酰胺3''a比烯丙基酰胺1a和3a的氧化势能低。因此，一旦3''a形成后，可以进行第二次的C-H氧化，然后1,2-加成，得到双官能化3'a。手性氨基膦相关哌啶合成

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